在人类与农业害虫的战争中，传统的广谱杀虫剂，越来越显示出自身的局限和不足，尤其是害虫抗药性的问题，正在不断加剧“虫口夺粮”的难度。
有没有一种能够精准打击，且绿色安全的高效杀虫剂？随着现代生物科学的发展，针对农业害虫的“靶向药物”，为农业植保带来了新的契机。记者从中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）了解到，该所杨青团队的一项最新成果，解释了昆虫在面对杀虫剂时，如何自我“防御”“排毒”的机制，这为新的生物“靶向农药”研发提供了新的基础，该研究于2024年12月24日发表于《细胞（Cell）》杂志。
虫口夺粮，精准打击的新希望
在漫长的农业发展进程中，农作物病虫害对粮食安全构成的严重威胁，始终是人类必须面对的重大问题。据联合国粮农组织估算，全世界每年因农作物病虫害造成的产量损失高达40%，经济损失超过2200亿美元。
“虫口夺粮”是摆在人们面前的一道难题。
这个难题一开始就有，且从未消失。事实上，从农业诞生开始，人类和害虫的战争就从未停止，在这场旷日持久、没有硝烟的“战争”中，人类和害虫都在不断进化，不断寻找和开发出新的武器。
杨青介绍，在过去，人们尝试过喷洒农药、气味引诱、引入天敌等多种防治手段，但由于抗药性的增加和成本过高等因素，导致防治效果并不理想。而且，过去常用的广谱杀虫剂，还有环境污染、杀死有益生物等副作用。
人们逐渐意识到，相比“万能”农药，更需要一种对害虫更“专一”的农药。于是，靶向农药应运而生，所谓靶向，就是以害虫为靶，针对害虫独特的结构特征而量身打造的一种农药，因其专一性强、安全高效、无污染，又被称为绿色农药。
而创制靶向农药的关键，在于找到合适的农药分子靶标。杨青介绍，所谓农药分子靶标，是指农药在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白质，它们能够直接影响害虫的生命活动。
十年磨剑，一个新的蛋白被发现
害虫究竟是怎样对付杀虫剂的？它们的抗药性又是怎样出现的？
大约10年前，杨青和团队科学家们，开始攻克昆虫抗药性的问题。而昆虫的表皮，是他们研究的主要对象，杨青说，表皮是昆虫自我保护的第一道屏障。昆虫表皮中不溶于水的脂质成分，可以防止昆虫体内水分的蒸发并防止病原体入侵、减少外源物质和毒素的渗透，从而保证了昆虫对各类严苛自然环境的强大适应能力。
10年中，他们首先发现了昆虫几丁质表皮的生物合成机制，并于2022年在《自然（Nature）》杂志上发表了该成果。随后，一个古老的蛋白成为了他们重点研究的对象，即生物体内的ABCH转运蛋白。
中国科学院院士康乐介绍，ABCH转运蛋白是ABC转运蛋白家族中的一员，而ABC转运蛋白家族是所有生命形式中都存在的、最古老的蛋白质家族。ABC转运蛋白能够运输包括离子、小分子、药物、脂质、肽类等多种物质。这些蛋白既可以将物质从细胞内泵出细胞外，例如排出毒性物质或药物，也可以将外界物质转运到细胞内，如吸收营养物质。“ABCH属于ABC家族H亚家族，不存在于人、畜牧、植物等生物中，但却关系到昆虫的生死。”康乐说。
这个ABC转运蛋白家族中的一员，成为了杨青团队研究的重点对象，这也成为他们突破害虫防御和解毒机制的关键。
靶向药物，找到昆虫解毒机制
要开发精准打击的靶向药物，首先要找到靶子，而这个靶子，即昆虫本身的防御机制。杨青介绍，“ABCH转运蛋白是昆虫将体内的脂质转运到表皮的工具。没有ABCH，昆虫就会死亡。如果能够抑制这一机制，那么就能够精准杀死害虫。”
而要抑制，首先要破解其运作的机制，在研究中，团队科研人员发现，ABCH转运蛋白优先转运昆虫表皮中的重要脂质成分——神经酰胺。神经酰胺具有保湿和抗菌的功效。ABCH招募细胞膜中的神经酰胺，让它结合在一个狭窄、细长的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驱动力下，形成一种“挤压泵”，将神经酰胺分子转运到细胞外。
与此同时，他们还发现，ABCH除了具有转运脂质方面的生理功能外，还具有外排杀虫剂的功能，因而与害虫的耐药性产生相关。杨青介绍，ABCH每次招募两个杀虫剂“苯氧威”分子，进入“拱形”转运通道，在ATP存在下，将具有细胞毒性的“苯氧威”分子排出细胞外。从而实现“解毒”“排毒”的功能。
值得注意的是，迄今为止，ABCH亚家族转运蛋白只特异性地存在于昆虫和其他节肢动物以及斑马鱼中，而在哺乳动物和植物中没有发现。中国工程院院士钱旭红表示，该发现，使ABCH成为了防治害虫的理想分子靶标。
分子外排，绿色农药的新契机
当昆虫“防御”“排毒”的机制被发现，针对这一机制的靶向药物研发也就随之而来。
通过筛选，杨青和团队科学家们，找到了一个可以抑制ABCH转运功能的小分子，它叫作LMNG。这个小分子，可以完美地将转运蛋白“卡”在底物结合构象中，不能结合ATP完成农药分子的外排功能。
事实上，由于ABC转运蛋白的重要性，过去几十年中，关于人和微生物ABC转运蛋白抑制剂的筛选以及抑制机理的研究，已取得突破性进展。但绝大多数抑制剂的工作机制，或者是阻断跨膜转运通道，或者是阻断ATP的水解，以达到抑制效果。杨青团队发现LMNG，则可以通过“双重锁”机制，同时阻断ABCH的转运通道与ATP水解，具有更强的效果，这一新的抑制机理的发掘，为高效杀虫剂提供了强有力的支撑。
“具有开创性的是，杨青团队提出的ABCH运用特殊‘挤压泵’机制，通过该机制，昆虫实现杀虫剂分子外排。”中国工程院院士宋宝安表示，“发现了这一机制，无疑是昆虫抗药性机制研究领域中，一项具有深远意义的重大科学进展。研究团队同时开发的ABCH转运蛋白的特异性抑制剂，为解决抗药性问题提供了全新的思路与有效手段，有望引领农业害虫防控领域的技术革新潮流，开启害虫抗性治理的崭新篇章。”
